BioNTech最新论文：注射mRNA，促成抗免疫反应和根除

撰文 | xiao xia

校对 | 王多鱼

排版 | 水后成文

全身给止痛重组STAT，如白介素-2和干扰素-a，已被批准用于放射治疗肾细胞膜癌症和黑色素瘤。然而，基于抗体STAT的全身性放射治疗在临床上面临一些麻烦。短半衰期避免需要频密给止痛，最终避免严重的剂量限制口服。这些麻烦可以通过全局给止痛、增加微环境中所STAT的浓度、促进原地抑止抗原和下降全身渗透到来克服。

虽然可以应用于病毒和非病毒基因放射治疗载体在小鼠中所评估全局、组合STAT放射治疗。但是，这种方式通过触发后天抗体系统的碱基感应抗原，依赖于过分的原核生物亚胺、抑止载体抗体和骨架不稳定性的潜在可能会。相比之下，mRNA是必需STAT瞬时和全局翻译的理想放射治疗方式，可通过特殊捷径传递信息STAT可用性，并进一步变动其在天然抗体抗原上的翻译和活性。

2021年9月8日，德国BioNTech该公司和法国赛诺菲该公司的研究工作他的团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表文章了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的研究工作科学论文。

该研究工作说明，在内施打字符四种STAT（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的液态，能够导致强大的抑止抗原，避免消减。将这些mRNA与抗体调节抑止体相辅相成可进一步提高缺点。研究工作他的团队迄今打算进行这种字符STAT的mRNA放射治疗癌症症的临床试验。

首先，研究工作他的团队应用于包括N1-甲基假尿蛋白酶三磷酸在内的方式mRNA原野荧光素酶字符的mRNA取代尿蛋白酶5′-三磷酸，以降低RNA的后天抗体刺激不稳定性。他们将mRNA施打到小鼠的腹腔中所，仔细观察到内荧光素酶活性增加，说明剪裁的mRNA在内开始了全局翻译。

在证明了内mRNA传递信息的可行性后，研究工作他的团队聚焦了在内表达抗体调节蛋白的放射治疗潜力。通过连续不断的体内抑止活性比对全过程，他们确定了字符四种STAT（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs液态具有明显的抑止活性。重复瘤内施打STATmRNAs液态可有效率控制生长。

用四成份STATmRNAs液态放射治疗10只小鼠除此以外6只显现完全消减，而用单个mRNA放射治疗的爬虫类没有显现完全消减。在黑色素瘤建模中所，一部分完全需要的话者在零碎部位显现局限性白癜风，说明T细胞膜对和正常黑色素细胞膜之间共享的相关抑止原导致需要的话。

最后，研究工作他的团队评估了抗体检查点类似物与四成份STATmRNAs液态的重新组建缺点。与单止痛放射治疗相比，重新组建放射治疗增强了抑止活性和总体存活率。与单剂mRNA放射治疗相比，重新组建放射治疗更为频密地仔细观察到较大爬虫类的完全化学反应。

接下来，他们评估了STATmRNAs和抗体检查点类似物在双后方建模以及假性转回建模中所的重新组建缺点。这些建模对单止痛抑止PD-1放射治疗体现出有所不同程度的敏感性，而仅仅只是转回建模对检查点抑制不敏感。在所有三种建模中所，STATmRNAs与抑止PD-1抑止体的重新组建提高了总生存率。在40%的假性转回小鼠中所，STATmRNAs和抑止PD-1抑止体的重新组建颇为有效率，避免施打腹腔和肺的消减。研究工作他的团队在特异性中所也仔细观察到了值得注意的缺点。以上结果说明，通过将STATmRNAs与抗体检查点类似物相相辅相成可增强抑止活性。

总之，这项明了，在多个建模中所，瘤内施打字符四种有所不同STAT的盐水后mRNAs能够诱导有效率的不稳定性T细胞膜化学反应和针对多种抑止原的保护性抗体记忆。这种保护性化学反应也见于来源组织外而无须放射治疗的原发性中所，并与放射治疗耐止痛建模中所的抗体检查点类似物协同作用。

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